Mafia 2 speelt zich af in de jaren vijftig.
Het spel staat geheel in het teken van maffiosi, geweld en de criminele carrière van hoofdrolspeler Vito Scaletta. 
Nog altijd is de stad, Empire City, dat veel gelijkenis vertoont met het toenmalig San Francisco en New York, in de ban van de Mafia.
Je mag net zoals in de eerste game weer zelf kiezen waar je heen gaat, en wat je wil gaan doen.